Les effets du traitement par la Simvastatine sur l’infection pulmonaire par Chlamydia pneumoniae, l’inflammation et les lipides sériques dans le modèle de souris ont été étudiés. La simvastatine a diminué le nombre de chlamydias viables et l’augmentation des infiltrats de cellules inflammatoires dans le tissu pulmonaire, ce qui suggère que le traitement par la simvastatine a eu des effets antichlamydiaux et immunomodulateurs lors d’une infection aiguë de C. pneumoniae.

De nombreuses études ont abordé le rôle possible des agents infectieux dans la pathogenèse de l’athérosclérose, et Chlamydia pneumoniae, un agent pathogène respiratoire humain, qui affiche l’association la plus forte (7). L’athérosclérose est une combinaison d’une inflammation chronique et d’une surcharge de cholestérol des macrophages endothéliaux. Les statines sont largement utilisées comme médicaments anti-cholestérol, et récemment, un intérêt croissant a également porté sur leurs actions immunomodulatrices (11, 18, 33a, 37). Les études cliniques ont montré que les statines diminuent les événements cardiaques chez les personnes atteintes de taux de cholestérol moyen et des niveaux de protéines C réactifs légèrement élevés, et surtout, ils réduisent les marqueurs inflammatoires élevés, ce qui suggère d’autres mécanismes de protection (26, 30, 31, 33). Plusieurs modèles animaux et études in vitro ont également signalé une action anti-inflammatoire (20, 34, 38). Récemment, chez les humains et dans deux modèles de souris, les statines se sont révélées bénéfiques pendant la bactériémie et la septicémie (1, 2, 22, 25).

On a montré que les statines affectent l’infection à C. pneumoniae in vitro: la cerivastatine diminue légèrement le taux d’infection chez les macrophages humains et le taux d’infection des cellules musculaires lisses vasculaires par des monocytes infectés par C. pneumoniae (8, 19). Notre objectif était d’étudier comment la simvastatine lipophile affecte l’infection de C. pneumoniae dans un modèle de souris et si un régime alimentaire à forte teneur en matière grasse module le résultat.

Le Comité des soins et de l’utilisation des animaux de l’Institut national de la santé publique, Helsinki, Finlande, a approuvé toutes les procédures. Des souris NIH / S de huit à neuf semaines ont nourri un régime régulier (n = 138) (Altromin) ou un régime riche en matières grasses (n = 137) (21% de graisse totale, 0,2% de cholestérol et 19,5% Caséine, Harlan Teklad) ont reçu de la simvastatine (L-644; Merck & Co., Inc.) dans des injections intrapéritonéales quotidiennes (100 μl dans 1% de diméthylsulfoxyde) pendant 24 jours (jours -3 à 21 postinfection [pi]). Au jour 0, les souris ont été inoculées par voie intranasale avec C. pneumoniae Kajaani 7 (5,3 × 105 unités d’inclusion dans 40 μl de solution de saccharose-phosphate-glutamate [SPG]) (12). Les échantillons (n ​​= 6 souris) ont été recueillis après un minimum de 4 h rapide. (Fig. (Fig.1) .1). Le poumon droit a été homogénéisé mécaniquement dans 2 ml de solution de SPG, et le surnageant a été cultivé dans des cellules HL. Pour la détection d’inclusion, le système de confirmation de Chlamydia Pathfinder a été utilisé (Kallestad Diagnostics). L’ADN a été extrait en utilisant le kit de tissu QIAamp (QIAGEN GmbH). La PCR quantitative en temps réel de LightCycler de C. pneumoniae (Roche) a été réalisée en utilisant des amorces spécifiques de l’ARNr 16S et une sonde d’hybridation (13, 29). Les anticorps anti-immunoglobuline G de C. pneumoniae (dilution sérique, 1: 100) ont été mesurés par immunoessai enzymatique (AniLabsystems). Les changements inflammatoires dans les poumons ont été déterminés par histologie à partir de coupes longitudinales colorées à l’hématoxyline et à l’éosine et classées comme aucun changement (score histologique = 0), minimal (score = 1), léger (score = 2), modéré (score = 3) , Marqué (score = 4), ou sévère (score = 5), en fonction du nombre de cellules mononucléaires et de la zone affectée. Dans les formes plus douces, les infiltrats de cellules inflammatoires se limitaient aux zones focales ou se produisaient dans de petits foyers dispersés, mais dans les cas graves, de grandes zones de tissus ont été affectées. Les concentrations de sérum amyloïde A ont été mesurées par immunoessai enzymatique (BioSource International) et les lipides ont été mesurés avec des méthodes entièrement enzymatiques (Roche Diagnostics et Wako Chemicals GmbH). Pour l’analyse statistique, on a utilisé le test U non-paramétrique de Mann-Whitney.

La présente étude a montré que le traitement contre la simvastatine affecte le cours de l’infection aiguë de C. pneumoniae en diminuant le nombre de chlamydias dans les poumons et, de manière surprenante, en amplifiant la réponse inflammatoire pulmonaire chez les souris infectées. Fait intéressant, les statines ont montré des effets antimicrobiens dans des études récentes: ils réduisent la croissance intracellulaire de Salmonella enterica serovar Typhimurium à la fois in vitro et in vivo et la réplication intracellulaire du cytomégalovirus, du virus de l’immunodéficience humaine et de C. pneumoniae in vitro (6, 9, 19 , 27). L’hydroxyméthylglutaryle (HMG) -coenzyme A réductase est une enzyme importante catalysant la réaction limitant le taux de la voie du mévalonate, conduisant à la biosynthèse des isoprénoïdes et du cholestérol dans les eucaryotes. L’enzyme se retrouve également dans certaines bactéries gram-positives; Ainsi, les statines, les inhibiteurs de la HMG-coenzyme A réductase, pourraient avoir un effet antibiotique direct (14). La chlamydia est une bactérie gram-négative et n’a pas de réductase HMG-coenzyme A mais possède des gènes codant pour les enzymes de voie isoprénoïde non-mévalonate (21). En outre, Chlamydia et Salmonella n’ont pas la capacité de synthétiser le cholestérol, mais le cholestérol est nécessaire pour leur multiplication intracellulaire et est également un composant essentiel de, par exemple, des particules de chlamydia (39). Ainsi, ces bactéries dépendent de la disponibilité du cholestérol de l’hôte dans les cellules où elles se reproduisent (5, 6). La chlamydia peut utiliser le cholestérol dérivé soit de l’espace extracellulaire grâce à une absorption de lipoprotéines de faible densité, soit à partir de réserves de cholestérol intracellulaire (5). La simvastatine lipophile a un accès facile à tous les types de cellules dans lesquels C. pneumoniae se multiplie et en diminuant les taux d’isoprénoïde et de cholestérol des cellules hôtes ou en perturbant le trafic intracellulaire de cholestérol, les statines peuvent affecter la multiplication intracellulaire chlamydiale (8, 15, 16). Les statines peuvent également interférer avec l’entrée de la cellule chlamydique, comme lors de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (9). Les microdomaines spécifiques à la membrane plasmique, les caveaux ou les radeaux lipidiques sont riches en cholestérol et sont importantes pour l’entrée de plusieurs espèces de Chlamydia, y compris C. pneumoniae (36).

La deuxième conclusion intéressante a été qu’elle a amplifié la réponse inflammatoire pulmonaire en augmentant l’infiltration de cellules inflammatoires dans les poumons lors d’une infection aiguë de C. pneumoniae. L’effet anti-inflammatoire des statines avec des stimuli non infectieux a été rapporté dans plusieurs études in vivo (10, 24, 28, 34, 35, 40). Cependant, Kiener et al. Ont précédemment souligné les effets pro-inflammatoires possibles des statines, et ils ont également montré que les statines lipophiles augmentent l’afflux cellulaire à la cavité péritonéale après injection de thioglycolate (17). La présente étude est la première dans laquelle l’effet d’un traitement par les statines sur les paramètres immunologiques après une infection active causée par un agent pathogène multiplicateur intracellulaire a été étudié in vivo dans des conditions expérimentales contrôlées.

Chez la souris, un effet abaissant le cholestérol des statines a été atteint avec des doses élevées même chez les souris dépourvues de récepteurs de lipoprotéines de faible densité (4). Dans la présente étude, avec la dose de simvastatine similaire à la dose thérapeutique pour le traitement de l’hypercholestérolémie chez l’homme, nous n’avons constaté aucune diminution du taux de cholestérol total ni de triglycérides indépendamment du régime alimentaire. La réponse à un régime riche en matières grasses a été affichée comme un cholestérol sérique élevé et des triglycérides. Le cholestérol a augmenté surtout dans la fraction de lipoprotéines de haute densité (HDL) (données non présentées). Étant donné que les souris ont préférentiellement un HDL en circulation, il se pourrait bien que la simvastatine n’affecte pas ce bassin de cholestérol. Les essais sur les statines humaines ne représentent que des effets mineurs sur les taux de HDL (23).

En conclusion, la présente étude confirme les résultats in vitro précédents que le traitement par statine peut également avoir un effet antichlammique in vivo (19). Les données actuelles suggèrent également un effet pro-inflammatoire possible dans le processus antichlamydial in vivo. Cependant, probablement en raison du faible nombre de souris dans différents groupes, des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement et de contrôle ont été atteintes seulement à quelques points de temps. Le court suivi de la présente étude ne permet aucune spéculation sur les effets du traitement par statine sur une infection chronique par C. pneumoniae, qui est considérée comme importante dans le développement de l’athérosclérose.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1195438/